Tratamiento farmacológico del
infarto cerebral agudo. Situación actual.
Servicio de Neurología
Clínica Juaneda
C/ Company nº 20
07014 Palma de Mallorca
La enfermedad cerebrovascular es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados. Su coste socio-sanitario es muy elevado ya que muchos pacientes con secuelas precisan cuidados continuos e institucionalización en centros habilitados para este fin.
Es importante convencerse, tanto en la población general como en el propio sector sanitario, de que realmente el tratamiento precoz y adecuado de los pacientes con infarto cerebral, mejora significamente su dependencia funcional y disminuye la tasa de mortalidad. Como veremos más adelante, es fundamental la atención especializada en el menor tiempo posible.
El tratamiento farmacológico de la enfermedad cerebrovascular aguda debe acompañarse de medidas generales fundamentales que consisten en oxigenación y ventilación adecuadas, prevención y tratamiento de fiebre, infecciones, deshidratación, edema cerebral, trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar así como dar nutrición adecuada, control correcto de presión arterial y glucemia, tratamiento de crisis convulsivas y movilización y rehabilitación adecuados, para lo cuál es recomendable el manejo por personal especializado en Unidades de Ictus1.
Los datos de la experimentación básica con animales han permitido avances en la comprensión de la fisiopatología de la isquemia cerebral, y a partir de estos datos se han diseñado ensayos clínicos en humanos, pero se ha evidenciado una discordancia entre los éxitos en el terreno experimental y los fracasos en la clínica. Probablemente, las condiciones de laboratorio sean ideales y disten mucho de la realidad, siendo la lucha contra el tiempo la primera dificultad en la práctica clínica.
Sabemos, basándonos en estudios experimentales, que el tiempo transcurrido desde el comienzo de la isquemia hasta la instauración de un tratamiento específico es primordial y los objetivos que se plantean con el tratamiento son la restitución del flujo sanguíneo cerebral mediante el control de la progresión del trombo (antitrombóticos) o por la lisis de dicho trombo (fibrinolíticos) e inhibición de las sustancias que durante la isquemia producen daño cerebral (neuroprotectores).
Las heparinas y los antiplaquetarios tienen su papel evitando la progresión del trombo. A pesar de los numerosos y grandes ensayos realizados con heparina de bajo peso molecular y heparinoides (FISS, FISS bis, IST, TOAST)2-8 los beneficios parecen ser escasos respecto a la mejoría funcional y disminución de la mortalidad en el infarto cerebral arterial agudo; sin embargo tienen márgenes de seguridad aceptables, sin aumento de sangrados cerebrales con disminución de trombosis venosas y embolismo pulmonar9,10. Sin embargo, la indicación de la heparina en fase aguda es clara en infartos cerebrales por trombosis venosas cerebrales y disección carotídea.
A partir del efecto antiinflamatorio que se ha observado en la heparina, se están desarrollando ensayos con heparina por vía intravenosa en los que se reducen los tiempos de administración y se realizan estrictos controles de coagulación, pues posiblemente podrían evidenciarse resultados positivos, que teóricamente serían más manifiestos en pacientes en los que la trombosis estuviera progresando. Por tanto se necesitarían exploraciones complementarias que evidenciaran esta progresión y en este sentido la monitorización con doppler extracraneal y trascraneal es de gran valor, pues una exploración rentable, sencilla, barata e incruenta, por lo que quizá, futuros ensayos deberían considerarla en sus diseños, con objeto de lograr mejor selección de pacientes que se beneficiarían de tratamiento con heparinas11-15.
Respecto a
los fármacos antiagregantes plaquetarios Aspirina se sigue usando pues
disminuye las recurrencias y la mortalidad aunque con cifras escasas netas (11‰
aproximadamente) cuando se administra en la fase aguda del ictus isquémico
(estudios IST y CAST), y parece mejorar levemente la evolución funcional de los
enfermos a los 3 meses, con mínimo riesgo de sangrado intracerebral, ademas hay
que considerar el bajo coste del tratamiento.6-8,16,17
No hay estudios concluyentes en fase aguda con otros antiagregantes como clopidogrel, que son utilizados como profilácticos.
Habrá que esperar los resultados de ensayos con
nuevas moléculas, como abciximab, que ya ha obtenido buenos resultados en la
isquemia miocárdica aguda, y que tras demostrar su seguridad en la isquemia
aguda cerebral en un estudio fase II, se encuentra en estudio en fase III para
valorar su eficacia clínica 18-21.
La trombolisis es una indicación clara en el infarto agudo de miocardio.
Por otra parte, los estudios fisiopatológicos habían mostrado que el infarto
cerebral se halla rodeado por un área de penumbra isquémica que puede
rescatarse con la reperfusión precoz. Con frecuencia, las oclusiones
tromboembólicas de las arterias cerebrales se recanalizan de manera espontánea,
pero no de forma suficientemente rápida como para evitar la lesión isquémica;
si la recanalización ocurre precozmente, el pronóstico debería ser más
favorable. Con esa finalidad se propuso la terapia fibrinolítica o trombolítica
en el IC. La experimentación con agentes fibrinolíticos planteó cuestiones
importantes: ¿Cuáles deben ser los pacientes más indicados para recibir esta
terapia? ¿Se puede asumir el aumento de riesgo de hemorragias intracraneales ?
¿Cuáles son el fármaco y las dosis más adecuadas ? ¿Cuál es el tiempo máximo que debe transcurrir entre la
instauración del infarto y el comienzo del tratamiento ? ¿Se pueden administrar
agentes fibrinolíticos junto a antiagregantes o anticoagulantes?. Atendiendo a
estas y otras cuestiones se plantearon los distintos ensayos clínicos con
agentes fibrinolíticos (r-TPA, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa), por
vía intravenosa e intraarterial.
Los estudios con estreptoquinasa22-26(MAST-E, MAST-I, ASK) por
vía intravenosa fueron interrumpidos por el elevado número de hemorragias
intracraneales sintomáticas, sobre todo en los grupos de enfermos en los que
además se añadió aspirina. Actualmente, el único ensayo con tromboliticos que
ha evidenciado un tratamiento útil es el estudio NINDS27 con rt-PA
IV, administrado en las 3 primeras horas se mostró eficaz para mejorar el
estado funcional a los 90 días de los pacientes tratados. Hoy día, los
principales problemas para su uso generalizado son debidos a la falta de
consistencia entre este estudio y el europeo ECASS-II28, que aunque
evidenció una tendencia positiva a favor de rt-PA no mostró diferencias
significativas entre grupos de tratamiento, y al escaso margen de tiempo (3
horas), que hace que el número de pacientes que llega al hospital en un tiempo
óptimo para iniciar tratamiento sea escaso. Otros estudios con rTPA como
ATLANTIS no aportan nuevos datos29-43. Por otra parte, si el tratamiento se realiza por vía
intraarterial, aunque el porcentaje de repermeabilización en ensayo clínico ha
sido alto sin aumento significativo de hemorragias intracraneales sintomáticas
(estudios PROACT y PROACT-II) se necesita realizar angiografía y el número de
posibles candidatos se reduce todavía más, pero se emplea la ventana a seis
horas44-48. Resultaría de sumo interés la posible combinación de rt-PA IV seguido de rt-PA IA,
pues mientras se prepara el procedimiento IA se podría haber administrado el
tratamiento IV, pero es necesario esperar futuros desarrollos en esta línea
terapéutica49. Recientemente ha sido publicado un estudio de estas
características con pocos pacientes que obtiene buenos resultados pero que los
autores creen que se debe más al corto tiempo de demora (2,2 horas desde el
comienzo del ictus) que a la combinación de vía intraarterial e intravenosa50.
Son esperanzadores los
resultados del ensayo STAT51, con ancrod52,53 (derivado
del veneno de víbora malaya). Las diferencias en la puntuación de las escalas
de valoración entre los grupos tratado y placebo, son menores que las que
arrojó el NINDS con rt-PA, pero también lo son las de la tasa de hemorragias
intracerebrales con repercusión clínica, por lo que ancrod sería algo menos
eficaz, pero más seguro que rt-PA. Además, hay un estudio preliminar que indica
que estos resultados no varían cuando se compara su administración entre los
períodos 0-3 horas, con 3-6 horas. Esto nos llevaría a pensar que los pacientes
a los que se pueda administran tratamiento en las 3 primeras horas, quizá se
beneficiarían más de rt-PA IV y a los que lleguen algo más tarde, entre 3 y 6
horas, lo harían más con ancrod. Habrá que esperar los resultados del estudio
europeo con ancrod, ESTAT, en el que se contempla tratamiento hasta las 6
primeras horas.
En cuanto a la neuroprotección, se han ensayado múltiples fármacos con
diversos mecanismos de acción consistentes en bloqueo de canales iónicos de
calcio, sodio y potasio, disminución del efecto tóxico del glutamato limitando
su liberación o por medio de antagonistas competitivos y no competitivos de
NMDA y AMPA, inhibición de liberación de otros aminoácidos excitatorios,
reducción de síntesis de ácido nítrico, modulación de respuesta inflamatoria,
modulación de la expresión de proteínas o genes implicados en la muerte
neuronal, antioxidantes y nootropos o reparadores de la membrana plasmática.
Aunque en experimentación animal
muchos han tenido resultados prometedores, en humanos ningún agente se ha
mostrado ideal54, pero como se ha visto hay algunos que están cerca
de conseguir resultados satisfactorios55,56. Incluso algunos de
ellos podrían plantearse para el tratamiento de ciertos tipos de ictus, como es
el caso del piracetam57-62 que se ha mostrado discretamente eficaz
en el subgrupo de los infartos cerebrales con afasia, o citicolina63-67que
ha mostrado discreta mejoría funcional en los pacientes con infartos cerebrales
moderados o graves.
Una vez que encontrásemos un
neuroprotector eficaz y seguro, el siguiente paso sería su combinación con un
tratamiento trombolítico, pues actuaríamos mejorando la perfusión y protegiendo
al cerebro isquémico del desarrollo del infarto. El hecho de que rt-PA IV ya
esté aceptado en Norteamérica como tratamiento del infarto cerebral ha
permitido desarrolar ensayos que combinan este tratamiento con neuroprotectores
y actualmente estamos a la espera de resultados.
La mejora de las técnicas de neuroimagen también
jugará un papel importante en la elección de un tratamiento eficaz y seguro
para el infarto cerebral, especialmente la RM de difusión-perfusión, pues
permite visualizar precozmente el área de penumbra isquémica diferenciándola
del área de necrosis. El objetivo es intentar que el área de penumbra isquémica
no se convierta en área de necrosis, ya que ésta es irreversible.
En resumen, nada hay definitivo, pero nada está
cerrado en el tratamiento del infarto cerebral. Podríamos imaginar la situación
ideal en el futuro con un traslado rápido del paciente, durante el cuál le
sería administrado un neuroprotector (especialmente si es de baja o nula toxicidad
y que no requiera TC previa ) para hacer al cerebro resistente a la isquemia y
aumentar la ventana terapeútica para la reperfusión. En el Hospital estaría ya
dispuesto el personal adecuado y el equipo de neuroimagen con la tecnología
apropiada, lo que permitiría seleccionar rápida y correctamente a los pacientes
como candidatos para tratamiento fibrinolítico IV, con la posibilidad de
realizar posteriormente una angiografía diagnóstica que podria propiciar
tambien un tratamiento electivo con trombolisis IA si el caso lo requiere. Todo
ello aplicado en una Unidad de Ictus, donde se identificarían y tratarían
precozmente las complicaciones, al tiempo que se comenzaría a diseñar el
tratamiento rehabilitador y recuperador, así como unas medidas preventivas óptimas
para evitar recurrencias.
Como hemos visto, son importantes los logros pero es
mucho lo que queda por hacer.
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