Cuestiones sobre el tratamiento con antiepilépticos de modo preventivo en la práctica clínica.
Francisco Javier Mora Pueyo
Médico neurólogo. Clínica Juaneda.
En la actividad diaria de los médicos relacionados con las neurociencias surgen a menudo cuestiones respecto al uso profiláctico de los fármacos antiepilépticos.
En este breve artículo se intentan resumir los ensayos clínicos realizados respecto a la profilaxis (sin haber padecido crisis) en pacientes que se diagnostican de tumor cerebral, pacientes craneotomizados y pacientes que han sufrido traumatismo craneo-encefálico grave.
¿ Deben darse antiepilépticos como profilaxis anticonvulsivante en tumores cerebrales de reciente diagnóstico ?
La tendencia actual de los médicos en este aspecto, es la de iniciar tratamiento antiepiléptico para prevenir la primera crisis, pese a que no haya habido estudios concluyentes al respecto. La actitud del médico se basa más en su experiencia personal que en la evidencia, según las especialidades varía la tendencia a iniciar dicho tratamiento, siendo los neurocirujanos (83%) los que más lo hacen seguidos de los neurólogos (55%), oncólogos (50%) y radioterapéutas (33%)1.
No sólo debemos pensar en el beneficio de este tratamiento sino también en sus inconvenientes como son: Efectos secundarios farmacológicos a nivel cognitivo, hematológico, hepatotoxicidad y dermatológicos, monitorización de niveles plasmáticos y gasto farmacéutico. Otros efectos que habitualmente no se consideran son la reducción del efecto esteroideo2 y de agentes quimioterápicos por parte de fenitoína, carbamacepina y fenobarbital3 al inducir el metabolismo hepático del citocromo P450. También hay que tener en cuenta que esteroides y quimioterapia modifican los niveles de los antiepilépticos dificultando su monitorización dentro de rango terapéutico.
Las crisis comiciales son el síntoma de debut entre el 20-40% de los tumores cerebrales y en este grupo el tratamiento antiepiléptico está claramente establecido.
Recientemente se han realizado diversos estudios sobre la conveniencia o no de administrar fármacos antiepilépticos en pacientes en los que se ha hecho el diagnóstico de tumor cerebral y que no han tenido crisis epilépticas.
Se han realizado entre 1982 y 1999 al menos 12 estudios con niveles de evidencia I (estudios aleatorizados)4 - 6 y II (estudios de cohortes)7-14, en los que no ha habido diferencias significativas en la aparición de crisis convulsivas entre los tratados y no tratados con fármacos antiepilépticos, tampoco se ha demostrado que haya mayor tiempo libre de crisis. No se apreciaron diferencias significativas en cuanto a la elección del fármaco (en los estudios se han utilizado fenitoína, valproato y fenobarbital. Aunque se ha observado más frecuencia de convulsiones en algunos subtipos de tumores (primarios de crecimiento lento, melanoma, hemorragia tumoral y metástasis múltiples) no se observan cambios en relación con medicación anticomicial.
A modo de conclusiones y recomendaciones, se pueden establecer los siguientes puntos15:
1. La administración de antiepilépticos en pacientes con tumor cerebral sin crisis comiciales no previene la aparición de las mismas ni aumenta el tiempo libre de crisis.
2. Al ajustar los grupos separando los pacientes en los que las dosis eran subterapéuticas (23%), se sigue observando que no hay diferencias respecto a los pacientes no tratados.
3. Las recomendaciones por ello son :
a. No dar fármacos antiepilépticos en pacientes con tumores sin crisis.
b. Tras la primera semana de cirugía del tumor, retirar el tratamiento profiláctico anticomicial establecido para la craneotomía.
¿ Es necesaria la profilaxis sistematizada de tratamiento antiepiléptico tras la craneotomía ?
Es una cuestión contradictoria, pues si bien hay estudios que avalan el uso sistematizado de antiepilépticos tras craneotomía como el publicado por North y col. (1980) en el que hay 7,9% de pacientes con epilepsia postquirúrgica en pacientes tratados con fenitoína frente al 16,7% en los que recibieron placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa16. En otro estudio del mismo autor de 19836, aporta nuevos datos como la aparición precoz de las crisis siendo la mitad en los primeros 15 días y 2/3 en el primer mes tras la cirugía y diferenciando además las patologías intervenidas clasificándolas como bajo o alto riesgo de crisis. Las de alto riesgo fueron meningioma, metastasis, aneurisma y traumatismo craneal grave. El autor recomienda la profilaxis desde una semana antes de la intervención, de manera preferente en las de alto riesgo. El estudio de Mattew y cols. Sobre 118 pacientes craneotomizados25 aporta datos similares y compara el relativo bajo riesgo de convulsiones en los pacientes que no han tenido crisis preoperatorias (12,3% en la primera semana y sólo 3/87 a partir de la segunda semana) frente al 35,5% de crisis en la primera semana en los que habían tenido crisis preoperatorias. Otros estudios tienen conclusiones similares31.
Sin embargo, hay otros estudios como el de Foy y cols. (1992)17 en el que se hace seguimiento de pacientes craneotomizados a 6 y 24 meses sin encontrar diferencias significativas respecto al número de crisis entre el grupo tratado con fenitoína, el de carbamacepina y el que no recibió tratamiento, desaconsejando por ello el uso de antiepilépticos de forma rutinaria. En otro artículo de 198618 también se desaconseja el uso sistematizado de profilaxis antiepiléptica, en este caso en el subgrupo de cirugía de aneurismas cerebrales dado el escaso daño cerebral con las técnicas de microcirugía, o, como mucho, profilaxis durante un tiempo corto postoperatorio de 3 días en aneurismas28. Otros estudios arrojan resultados similares26,29. Un metaanálisis realizado en 199630 revela tendencia a la prevención de crisis pero sin significación estadística en los pacientes tratados con antiepilépticos.
De acuerdo con estos datos, parece que puede tener utilidad la profilaxis preoperatoria y durante un periodo postoperatorio precoz que varía desde pocos días a un mes según el tipo de cirugía, aunque se debería individualizar cada caso particular y considerar su riesgo de crisis27. En general a mayor lesión cerebral y peor estado del paciente, hay mayor riesgo de crisis y también el antiepiléptico puede tener efecto neuroprotector19. Respecto a qué antiepiléptico escoger, un estudio realizado recientemente20 no muestra diferencias entre difenilhidantoína y valproato, siendo mejor tolerado éste último.
¿Es conveniente la profilaxis en el caso de los traumatismos craneoencefálicos?
En un estudio realizado en Alemania se hizo una encuesta hospitalaria sobre la actitud respecto a la profilaxis postraumática antiepiléptica21. 12% de las instituciones dan tratamiento antiepiléptico a todos los pacientes, 36%, no daban profilaxis a ninguno y 52% daban profilaxis sólo a algunos pacientes. Las heridas penetrantes, hemorragias intracraneales y las alteraciones electroencefalográficas fueron las principales razones esgrimidas para iniciar la profilaxis. El tratamiento habitualmente empleado fue la fenitoína, al menos durante tres meses.
En un estudio publicado en 1990 22 , sobre una muestra de 404 pacientes que sufrieron TCE, se asignó aproximadamente la mitad a un grupo tratado con carga de fenitoína y tratamiento posterior manteniendo niveles monitorizados en plasma a límites altos y la otra mitad a un grupo que recibió placebo. Los resultados fueron los siguientes, entre la carga de droga y el 7º día, 3.6 % de los pacientes del grupo de fenitoína tuvieron crisis, comparados con 14.2 % de los pacientes del grupo placebo (P menor de 0.001). Entre el 8º día y el final del primer año 21.5 % del grupo fenitoína y15.7 % del grupo placebo tuvieron crisis; y al final del 2º año las tasas fueron 27.5 % y 21.1 % respectivamente (P mayor de 0.2 para cada comparación). La falta de efecto de la fenitoína no se debió a otras causas ya que las muestras fueron homogéneas. Otros estudios realizados previamente por McQueen y cols.23 y Young y cols.24 tienen resultados similares, aunque en estos estudios no se tienen en cuenta los pacientes que han tenido crisis durante la primera semana tras el traumatismo. Con estos resultados, parece claro que no tiene sentido la profilaxis de modo prolongado, pero según el estudio de Temkin y cols. si se podría dar tratamiento antiepiléptico precoz (una semana) en algunos traumatismos) pero individualizando cada caso (hemorragia intracerebral, alteraciones electroencefalográficas).
BIBLIOGRAFIA
1. Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, Lathi E, Choy H, Furie K, Akerley W, Wahlberg L, Lekos A, Louis S. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of divalproex sodium prophylaxis in adults with newly diagnosed brain tumors. Neurology 1996; 46: 985-991.
2. Chalk JB, Ridgeway K, Brophy T, et al. Phenytoin impairs the bioavailability of dexamethasone in neurological and neurosurgical patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 1087-1090. abstract
3. Muller PJ, Tator CH, Bloom M. The effect of phenobarbital on the toxicity and tumoricidal activity of CCNU in a murine brain tumor model. J Neurosurg 1980; 52: 359-366. citation
4. Forsyth PA, Weaver S, Fulton D, et al. A prospective randomized study of prophylactic anticonvulsants in patients with primary or metastatic brain tumors and without prior seizures. J Neurooncol 2000 (in press).
5. Davis F, Surawicz T, Barlas S, Propp J. Central Brain Tumor Registry of the United States. Chicago: CBTRUS, 1997.
6. North JB, Penhall RK, Hanieh A, et al. Phenytoin and postoperative epilepsy. A double-blind study. J Neurosurg 1983; 58: 672-677.
7. Cohen N, Strauss G, Lew R, Silver D, Recht L. Should prophylactic anticonvulsants be administered to patients with newly-diagnosed cerebral metastases? A retrospective analysis. J Clin Oncol 1988; 6: 1621-1624.
8. Mahaley MS, Dudka L. The role of anticonvulsant medications in the management of patients with anaplastic gliomas. Surg Neurol 1981; 16: 399-401. abstract
9. Hagen NA, Cirrincione C, Thaler HT, et al. The role of radiation therapy following resection of single brain metastasis from melanoma. Neurology 1990; 40: 158-160. abstract
10. Hung S, Hilsenbeck S, Feun L. Seizure prophylaxis with phenytoin in patients with brain metastases. Proc Am Soc Clin Oncol 1991;10:A1151. Abstract.
11. Moots PL, Maciunas RJ, Eisert DR, et al. The course of seizure disorders in patients with malignant gliomas. Arch Neurol 1995; 52: 717-724. abstract
12. Byrne TN, Cascino TL, Posner JB. Brain metastasis from melanoma. J Neurooncol 1983; 1: 313-317. abstract
13. Dent S, Bociek G. Prophylactic anticonvulsants for cancer patients with newly diagnosed brain metastases. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 529.
14. Boarini DJ, Beck DW, VanGilder JC. Postoperative prophylactic anticonvulsant therapy in cerebral gliomas. Neurosurgery 1985; 16: 290-292. abstract
15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, Grossman SA, Cairncross JG. Practice parameter: Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neurology Volume 54 • Number 10 • May 23, 2000.
16. North JB, Penhall RK, Hanieh A, Hann CS, Challen RG, Frewin DB. Postoperative epilepsy: a double-blind trial of phenytoin after craniotomy. Lancet 1980 Feb 23;1(8165):384-6.
17. Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N, Johnson AL, Shaw MD. Do prophylactic anticonvulsant drugs alter the pattern of seizures after craniotomy?. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992 Sep;55(9):753-7.
18. Sbeih I, Tamas LB, O'Laoire SA. Epilepsy after operation for aneurysms. Neurosurgery 1986 Nov;19(5):784-8.
19. Hayashi T, Hadeishi H, Kawamura S, Nonoyama Y, Suzuki A, Yasui N. Postoperative anticonvulsant prophylaxis for patients treated for cerebral aneurysms. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999 Nov;39(12):828-33; discussion 833-4.
20. Beenen LF, Lindeboom J, Kasteleijn-Nolst Trenite DG, Heimans JJ, Snoek FJ, Touw DJ, Ader HJ, van Alphen HA. Comparative double blind clinical trial of phenytoin and sodium valproate as anticonvulsant prophylaxis after craniotomy: efficacy, tolerability, and cognitive effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Oct;67(4):474-80.
21. Dauch WA, Schutze M, Guttinger M, Bauer BL.Post-traumatic seizure prevention--results of a survey of 127 neurosurgery clinics. Zentralbl Neurochir 1996;57(4):190-5.
22. Temkin NR, Dikmen SS, Wilensky AJ, Keihm J, Chabal S, Winn HR. A randomized, double-blind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures. N Engl J Med 1990 Aug 23;323(8):497-502.
23. McQueen JK, Blackwood DH, Harris P, Kalbag RM, Johnson AL. Low risk of late post-traumatic seizures following severe head injury: implications for clinical trials of prophylaxis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983 Oct;46(10):899-904.
24. Young B, Rapp RP, Norton JA, Haack D, Tibbs PA, Bean JR. Failure of prophylactically administered phenytoin to prevent late posttraumatic seizures. J Neurosurg 1983 Feb;58(2):236-41.
25. Matthew E, Sherwin AL, Welner SA, Odusote K, Stratford JG. Seizures following intracranial surgery: incidence in the first post-operative week. Can J Neurol Sci 1980 Nov;7(4):285-90.
26. Shaw MD, Foy P, Chadwick D. The effectiveness of prophylactic anticonvulsants following neurosurgery. Acta Neurochir (Wien) 1983;69(3-4):253-8.
27. Soroker N, Groswasser Z, Costeff H. Practice of prophylactic anticonvulsant treatment in head injury. Brain Inj 1989 Apr-Jun;3(2):137-40.
28. Baker CJ, Prestigiacomo CJ, Solomon RA. Short-term perioperative anticonvulsant prophylaxis for the surgical treatment of low-risk patients with intracranial aneurysms. Neurosurgery 1995 Nov;37(5):863-70; discussion 870-1.
29. Shaw MD, Foy PM. Epilepsy after craniotomy and the place of prophylactic anticonvulsant drugs: discussion paper. J R Soc Med 1991 Apr;84(4):221-3.
30. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, Herpers MJ, Beuls EA. Effectiveness of antiepileptic prophylaxis used with supratentorial craniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996 Dec;5(4):291-8.
31.
Deutschman
CS, Haines SJ. Anticonvulsant prophylaxis in neurological surgery. Neurosurgery
1985 Sep;17(3):510-7.